Icotrokinra thuốc peptide đường uống dẫn xuất axit amin H-Sar-NH2.

Icotrokinra (JNJ-77242113) là một peptide đối kháng thụ thể IL-23 dạng uống. So với peptide tiêm truyền thống, thuốc peptide dạng uống cần được tối ưu hóa cấu trúc bổ sung để cải thiện độ ổn định trong đường tiêu hóa, khả năng kháng enzyme và đặc tính hấp thụ. Các dẫn xuất axit amin N-methyl hóa như Sarcosine thường được đưa vào cấu trúc peptide vì chúng có thể cải thiện các đặc tính giống thuốc của peptide.

Việc đưa các nhóm N-methyl có thể làm giảm tương tác liên kết hydro giữa các liên kết peptide và protease, giảm sự nhận diện của enzyme và cải thiện khả năng kháng lại sự phân hủy trao đổi chất. Sau khi được tích hợp vào cấu trúc peptide, liên kết peptide N-methyl hóa (–CO–N(CH₃)–) mang lại độ ổn định cao hơn so với liên kết peptide thông thường (–CO–NH–).

Ngoài ra, N-methyl hóa có thể điều chỉnh độ linh hoạt của khung peptide, ảnh hưởng đến cấu trúc phân tử và giúp duy trì cấu trúc hoạt động cần thiết cho việc gắn kết thụ thể. Những đặc tính này đặc biệt quan trọng đối với các liệu pháp peptide dạng uống, nơi việc duy trì hoạt tính sinh học đồng thời cải thiện độ ổn định là một thách thức chính.

Không giống như Fmoc-Sar-OH, được sử dụng trực tiếp trong Fmoc-SPPS làm khối xây dựng ghép nối axit amin, H-Sar-NH₂·HCl thường được sử dụng làm mảnh amide N-methyl hóa hoặc thuốc thử sửa đổi đầu cuối. Nó có thể tham gia vào quá trình ngưng tụ mảnh hoặc tổng hợp peptide pha lỏng để đưa một nhóm Sar-NH₂ vào cấu trúc peptide.

Một ứng dụng điển hình có thể được mô tả như sau:

Peptide-COOH + H-Sar-NH₂·HCl → Mảnh Peptide-Sar-NH₂

Chiến lược này có thể hữu ích cho việc tổng hợp các peptide phức tạp chứa các motif axit amin N-methyl, đặc biệt trong phát triển peptide uống và peptide vòng lớn.

So với các dẫn xuất axit amin thông thường, H-Sar-NH₂·HCl đòi hỏi sự kiểm soát cao hơn trong quá trình tổng hợp và tinh chế. Các thách thức chính bao gồm kiểm soát các tạp chất N-demethyl hóa, loại bỏ muối vô cơ dư lượng, kiểm soát độ ẩm và đảm bảo tính nhất quán giữa các lô. Các yêu cầu chất lượng điển hình bao gồm độ tinh khiết HPLC, định lượng, hàm lượng nước, dung môi dư lượng và kiểm soát hồ sơ tạp chất.